I løpet av sommeren 2017 rapporterte etterforskerne om resultater fra CANTOS-forsøket, hvor behandling med det antiinflammatoriske stoffet canakinumab (Illaris, Novartis) reduserte risikoen for store kardiovaskulære hendelser i mennesker med høy risiko.
De fleste eksperter mener at CANTOS vil bli husket som et landemerkeforsøk, siden det utgjør de første virkelig solide kliniske bevisene at narkotikabehandling som er spesielt rettet mot å redusere betennelse, kan forbedre hjertesykdommer.
Å identifisere betennelse som et nytt mål for forebyggende behandling er absolutt en grunn til optimisme, og vi kan forvente en stor mengde forskning nå for å være fokusert i den retningen. Vi bør imidlertid også være skeptiske til at det spesifikke legemidlet som brukes i CANTOS trial-canakinumab, vil bli et viktig behandlingsalternativ for personer med forhøyet kardiovaskulær risiko.
Betennelse og aterosklerose
Det har vært kjent i flere tiår at betennelse spiller en rolle i aterosklerose , og spesielt er de inflammatoriske cellene et fremtredende trekk ved atherosklerotiske plakk. Innenfor disse plakkene frigjør makrofager (en type hvite blodlegemer) som har tatt opp oksydert LDL-kolesterol en rekke inflammatoriske stoffer som utløser betennelse. Det har blitt antatt i mange år at denne betennelsen bidrar til plakkvekst og til og med plakkutbrudd. Brudd på plakk kan være dødelig. Plaque ruptur er vanligvis hendelsen som til slutt utløser akutt koronar syndrom , som fører til ustabil angina eller et hjerteinfarkt .
Det er også bevis fra kliniske studier som sterkt antyder at betennelse er viktig for å bestemme en persons utfall med aterosklerose. Spesielt er forhøyede blodnivåer av to markører av betennelse- C-reaktivt protein (CRP) og interleukin-6 forbundet med økt risiko for hjerteinfarkt og andre kardiovaskulære hendelser.
Videre har studier vist at statinmedikamenter, som er kjent for å redusere kolesterolnivået, men som også reduserer betennelse, er effektive for å forbedre kliniske utfall av høyrisikopersoner som har høye CRP-nivåer, selv om kolesterolnivåene ikke er spesielt forhøyede. (Mange eksperter mener at det er fordi statiner gjør mye mer enn "bare" å redusere kolesterol som gjør dem unikt effektive for å senke kardiovaskulær risiko. Les om hva som gjør statinene "forskjellige". )
Men til CANTOS-forsøket, hadde ingen klinisk studie noen gang demonstrert at reduksjon av vaskulær betennelse, uten å redusere kolesterolnivået, ville forbedre kliniske utfall.
CANTOS-prøven
CANTOS-forsøket benyttet seg av et unikt stoff som retter seg mot en bestemt komponent av den inflammatoriske responsen. Canakinumab er et monoklonalt antistoff som hemmer interleukin-1b, et cytokin som er kritisk viktig i den inflammatoriske banen relatert til interleukin-6. Canakinumab har blitt godkjent i flere år for behandling av visse alvorlige reumatologiske sykdommer, men har aldri blitt brukt til å behandle kardiovaskulær sykdom.
I CANTOS-forsøket ble over 10 000 personer som hadde overlevd hjerteinfarkt, og som hadde forhøyet CRP-blodnivåer, randomisert til å motta injeksjoner av enten canakinumab eller placebo.
Etter et gjennomsnitt på 3,7 års oppfølging hadde personer som ble randomisert til å motta 150 mg injeksjoner av canakinumab (men ikke de som fikk enten 50 mg eller 300 mg) en statistisk redusert risiko for kardiovaskulære hendelser (målt ved et komposittendipunkt bestående av ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig slag eller kardiovaskulær død). Samlet dødelighet ble ikke påvirket av canakinumab.
Fordelen med 150 mg injeksjoner, mens den var statistisk signifikant, var av relativt liten størrelse og av marginal klinisk betydning. I placebogruppen var det 4,11 kliniske hendelser per 100 årsverk, mot 3,86 hendelser per 100 årsverk hos personer som fikk 150 mg canakinumab.
Med andre ord var den absolutte reduksjonen i risiko i studiepopulasjonen mindre enn 1 prosent etter nesten fire års behandling. Selv om dette nivået av fordel ikke er veldig imponerende, var det fortsatt statistisk signifikant. Resultatene av CANTOS-studien tyder således tydelig på, for første gang at antiinflammatorisk terapi kan forbedre generelle kardiovaskulære utfall hos høyrisikopersoner.
Det er verdt å understreke at canakinumab ikke er et anti-inflammatorisk narkotika. I stedet er det rettet mot et spesielt og unikt aspekt ved den inflammatoriske kaskade. Det er ikke klart at narkotika som påvirker andre aspekter ved betennelse, også vil være gunstig. Faktisk er det godt kjent at de ikke-steroide antiinflammatoriske legemidlene (NSAIDS) ser ut til å forverre kardiovaskulær risiko. Så den tilsynelatende kardiovaskulære fordelen som ses med canakinumab, gjelder ikke for andre antiinflammatoriske legemidler.
Som en side notat ble personer i CANTOS-forsøket som fikk canakinumab observert å ha redusert risiko for død fra lungekreft - en annen tilstand der betennelse antas å spille en fremtredende rolle. Så CANTOS-forsøket har også åpnet en ny avenue for forskning om betennelse og kreft.
Den største uønskede hendelsen som ble observert med canakinumab i CANTOS-studien var en liten, men statistisk signifikant økning i dødsfall på grunn av infeksjoner. Siden en robust inflammatorisk respons ofte er nødvendig for å bekjempe infeksjoner, var dette funnet ikke en stor overraskelse.
Hva alt dette betyr
Det er tvilsomt at CANTOS-forsøket vil føre til utbredt bruk av canakinumab for å redusere kardiovaskulære hendelser hos personer med høy risiko. Ikke bare virker den faktiske kliniske fordelen av canakinumab ganske marginell, men også dette stoffet er ekstremt dyrt. Nåværende behandling med canakinumab, hos personer med alvorlige reumatologiske tilstander, koster rundt $ 200 000 per år. Den beskjedne graden av kardiovaskulær nytte som ses i CANTOS-forsøket, vil nesten absolutt ikke rettferdiggjøre bruken av et slikt kostbart stoff.
Så, sannsynligvis, er betydningen av CANTOS-studien ikke at den har identifisert en bestemt ny forebyggende terapi for hjertesykdom, men at den har identifisert et nytt mål for forskning.
Hittil har reduksjon av kardiovaskulær risiko med medisiner blitt begrenset stort sett til kolesterolreduksjon (hovedsakelig med statiner), og kanskje hemmer trombose (med aspirin ). Det fremgår nå, langt tydeligere enn noen gang før, at undertrykkelse av spesifikke aspekter ved den inflammatoriske responsen i blodkarene også kan redusere forekomsten av kardiovaskulære katastrofer.
Vi kan forvente at farmasøytiske selskaper raskt kan dra nytte av denne nye tilnærmingen til terapi, og i stor grad øke utviklingen av andre midler som kan redusere vaskulær betennelse. Hvis denne innsatsen utvider noe som det mange eksperter forutsier nå, vil CANTOS-prøven til slutt bli betraktet som et stort gjennombrudd i behandlingen av kardiovaskulær sykdom, uansett om bruken av canakinumab selv blir vanlig.
Et ord fra
Det ser nå ut til å være nesten sikkert at betennelse spiller en viktig rolle i utviklingen av aterosklerose, og i utfallet av mennesker som har aterosklerotisk vaskulær sykdom. CANTOS-studien har vist at målrettet terapi rettet mot spesifikke aspekter ved den inflammatoriske responsen kan forbedre resultatet av personer med høy risiko.
Selv om canakinumab - stoffet som brukes i CANTOS-forsøket - aldri kommer til utbredt bruk for kardiovaskulær sykdom, har forskere nå etablert en ny avenue for behandling av denne sykdommen. I de kommende årene kan vi forvente å høre mye mer om betennelse som en årsak til atherosklerose, og om nye terapier som tar sikte på å undertrykke denne betennelsen.
> Kilder:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Leducq-transatlantisk nettverk på aterotrombose. Betennelse i aterosklerose: Fra patofysiologi til praksis. J er Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al. Anti-inflammatorisk terapi med canakinumab for aterosklerotisk sykdom. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Åreforkalkning: Nåværende patogenese og terapeutiske alternativer. Nat Med 2011; 17: 1410.