De fleste kardiologer og lipideksperter har lenge abonnert på "kolesterolhypotesen". Kolesterolhypotesen, rett og slett oppgitt, er at et forhøyet blodnivå av LDL-kolesterol er en direkte årsak til aterosklerose . Derfor er det et viktig skritt i å redusere risikoen for å utvikle aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom.
I flere tiår har eksperter oppfordret oss til å endre våre dietter på måter som er utformet for å redusere kolesterolnivået, og farmasøytiske selskaper har brukt flere milliarder dollar til å utvikle medisiner for å senke kolesterolet. Kolesterolhypotesen har blitt innblandet ikke bare blant leger og det medisinske industrielle komplekset, men også blant befolkningen som helhet.
Så det kan komme som en overraskelse å høre at mange lipideksperter og kardiologer nå spørsmålet om kolesterolhypotesen er sant. Mens debatten blant fagfolk over kolesterolhypotesen stort sett har funnet sted bak kulissene og ikke på det offentlige sfæren, reduseres ikke argumentets kraft og lidenskap. Så, til tross for offentlige uttalelser fra noen fremtredende eksperter, er kolesterolhypotesen tydeligvis ikke "avgjort vitenskap".
Kolesterolhypotesen
Kolesterolhypotesen er basert på to viktige observasjoner.
For det første viste patologer for lenge siden at kolesterolinntak er en viktig del av aterosklerotiske plakk. Andre epidemiologiske studier - spesielt Framingham Heart Study - viste at personer med høyt blodnivå i kolesterol har en betydelig større risiko for påfølgende kardiovaskulær sykdom.
Deretter på 1990-tallet viste randomiserte kliniske studier at utvalgte grupper av mennesker med forhøyede kolesterolnivåer oppnådde forbedrede kliniske resultater når deres LDL-kolesterolnivåer ble redusert med statin-legemidler . For mange eksperter viste disse forsøkene kolesterolhypotesen en gang for alle.
Nye spørsmål om kolesterolhypotesen
I løpet av de mellomliggende årene har imidlertid kolesterolhypotesen blitt kalt til et alvorlig spørsmål. Mens flere randomiserte kliniske studier med statinmedikamenter fortsetter å gi sterk støtte til kolesterolhypotesen, har mange andre kolesterolreduserende forsøk, ved bruk av andre legemidler enn statinene for å redusere kolesterolnivåene, ikke vist en klinisk fordel.
Problemet er at hvis kolesterolhypotesen faktisk var sant, så burde det ikke være noe stoff som brukes til å redusere kolesterolet. Enhver metode for å senke kolesterolet bør forbedre kliniske resultater.
Men det er ikke det som har blitt sett. Studier der LDL-kolesterolnivåer var vesentlig og signifikant senket med niacin , ezetimibe , gallsyre-sekvestranter , fibrater , CETP-hemmere , hormonbehandling i postmenopausale kvinner og fettfattige dietter, har generelt ikke vært i stand til å vise forbedrede kardiovaskulære utfall .
Faktisk i noen av disse forsøkene ble et vesentlig verre kardiovaskulært utfall sett med behandling, til tross for forbedrede kolesterolnivåer.
Som en generell oppsummering av kroppen av kolesterolsenkende forsøk som er utført hittil, er det rimelig å si at redusert kolesterolnivå med statiner ser ut til å forbedre kardiovaskulære utfall, men det reduseres ikke med andre inngrep. Dette resultatet tyder sterkt på at fordelene med kolesterolreduksjon sett med statinbehandling er spesifikke for statinene selv, og kan ikke fullstendig forklares ved bare å senke LDL-kolesterol. Av denne grunn er kolesterolhypotesen, i det minste i sin klassiske form, nå i alvorlig tvil.
Den voksende tvil om kolesterolhypotesen ble svært offentlig i 2013, med publisering av nye retningslinjer for behandling av kolesterol. I en stor pause med tidligere kolesterol retningslinjer, forlot 2013-versjonen anbefalingen om å redusere LDL-kolesterol til bestemte målnivåer. I stedet fokuserte retningslinjene bare på å bestemme hvilke personer som skal behandles med statiner. Faktisk anbefales det for de fleste pasienter at disse retningslinjene generelt anbefales mot bruk av ikke-statin medisiner for å senke kolesterolet. I det minste stilte disse retningslinjene den klassiske kolesterolhypotesen, og dermed skapte de enorme kontroverser innenfor kardiologifagene.
Saken for fullstendig å forlate kolesterolhypotesen
Saken for å erklære kolesterolhypotesen døde, går slik: Hvis høyt LDL-kolesterol virkelig var en direkte årsak til aterosklerose, bør senking av LDL-kolesterolnivåer ved en hvilken som helst metode, forbedre kardiovaskulære utfall. Men etter antall kolesterolsenkende kliniske studier som bruker mange forskjellige kolesterolreduserende midler, er dette forventede resultatet ikke det som har blitt sett. Så, kolesterolhypotesen må være feil.
Statiner representerer et spesielt tilfelle når det gjelder kolesterolsenkende terapi. Statiner har mange effekter på kardiovaskulærsystemet i tillegg til å redusere kolesterolnivåer, og disse andre effektene (som sammen tilsvarer stabilisering av aterosklerotiske plakk) kan forklare mye, om ikke mest, av deres faktiske kliniske fordeler. Legemidler som senker kolesterol uten å ha disse andre, plakkestabiliserende egenskaper, synes ikke å resultere i denne typen fordel. Derfor er det rimelig å postulere at statiner ikke virkelig forbedrer kardiovaskulær risiko ved å redusere kolesterolnivået, men det kan heller gjøres ved hjelp av disse andre, ikke-kolesteroleffektene.
Mange leger, og en god del kolesteroleksperter, synes å være klare til å akseptere denne tankegangen og å overgi kolesterolhypotesen helt.
Saken for å bare revidere kolesterolhypotesen
Andre eksperter, sannsynligvis flertallet, er fortsatt sterkt uenige med ideen om at kolesterolnivå ikke er så viktig. De holder denne oppfatningen på grunn av det enkle faktum at, uansett hvordan du kutter det, når det gjelder aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, betyr kolesterolet noe.
Aterosklerotiske plakk er ganske enkelt lastet med kolesterol. Vi har også sterkt bevis på at kolesterolet som ender opp i plakkene, leveres av LDL-partikler. Videre er det i det minste noen bevis på at når du reduserer LDL-kolesterol i blodet til svært lave nivåer, kan du til og med begynne å reversere den aterosklerotiske prosessen - og få plakkene til å krympe. Gitt denne bevislinjen, virker det veldig for tidlig å hevde at kolesterolnivåer ikke spiller noen rolle.
Mens den opprinnelige kolesterolhypotesen ganske klart må revideres, er det hypoteses natur. En hypotese er ikke noe mer enn en arbeidsmodell. Når du lærer mer, endrer du modellen. Av denne begrunnelsen er det på tide å kolesterolhypotesen blir revidert, ikke forlatt.
Revidert til hva?
Det ser ut til at kolesterol er viktig i dannelsen av aterosklerotiske plakk. Det virker også klart at mens økt LDL-kolesterol i blodet korrelerer sterkt med risikoen for atherosklerose, er det mer til historien enn bare blodnivåer.
Hvorfor utvikler noen mennesker med høyt LDL-kolesterolnivå aldri signifikant aterosklerose? Hvorfor har noen mennesker med "normale" LDL-kolesterolnivåer utbredt kolesterolfylte aterosklerotiske plakk? Hvorfor reduserer LDL-kolesterolnivået med ett legemiddel bedre resultater, mens senking av LDL-nivåer med et annet stoff ikke?
Det er nå åpenbart at det bare ikke er kolesterolnivåer alene som er viktige - det er også typen og oppførselen til lipoproteinpartiklene som bærer kolesterolet. Spesielt er det hvordan og når ulike lipoproteinpartikler interagerer med endotelet i blodårene for å fremme (eller retard) plakkdannelse. For eksempel vet vi nå at LDL-kolesterolpartikler kommer i forskjellige "smaker". Noen er små, tette partikler, og noen er store "fluffete" partikler, idet de førstnevnte er mye mer sannsynlig å produsere aterosklerose enn sistnevnte. Videre er LDL-partikler som blir oksydert relativt giftige for kardiovaskulær helse, og er langt mer sannsynlig å forverre aterosklerose. Sminke og "oppførsel" av våre LDL-partikler synes å være påvirket av aktivitetsnivåene, typen diett vi spiser, våre hormonnivåer, hvilke legemidler vi er foreskrevet, og sannsynligvis andre faktorer som ennå ikke er definert.
Forskere lærer raskt mye mer om de forskjellige lipoproteinpartiklene, og hva gjør dem oppfører seg på ulike måter, og under varierende omstendigheter.
På et tidspunkt vil vi sannsynligvis ha en ny, revidert kolesterolhypotes som tar hensyn til vår nye læring om atferdene av LDL, HDL og andre lipoproteiner-atferd som bestemmer når og hvor mye kolesterolet de bærer, innlemmes i plaques . Og en slik revidert hypotese (å være nyttig) vil foreslå nye måter å endre atferdene til disse lipoproteinene for å redusere kardiovaskulær sykdom.
Hva om PCSK9-hemmere?
Noen eksperter har hevdet at kliniske utfall som nå er rapportert med PCSK9-hemmere, har reddet kolesterolhypotesen, og spesielt at ingen revisjon av kolesterolhypotesen er nødvendig i lys av disse resultatene.
Disse forsøkene viste faktisk at når en PCSK9-hemmer ble tilsatt for maksimal statinbehandling, ble det vanligvis oppnådd ekstremt lave LDL-kolesterolnivåer, og med disse lave kolesterolnivåene ble det observert en signifikant forbedring i kliniske utfall.
Men dette resultatet betyr ikke at den klassiske kolesterolhypotesen derved gjenopprettes. Individer som studerte i disse forsøkene fikk likevel fortsatt høydos statinbehandling, og fikk derfor alle de "ekstra" plakkestabiliserende fordelene som statinmedikamenter gir. Så deres kliniske respons var ikke på grunn av "ren" kolesterolreduksjon. Videre negerer de gunstige resultatene som er oppnådd med PCSK9-legemidler + statiner ikke det faktum at kolesterolreduksjon med andre legemidler og andre metoder generelt har unnlatt å vise en fordel.
Til tross for resultatene som nå ses med PCSK9-hemmere, forklarer kolesterolhypotesen ikke tilstrekkelig hva som er observert i kliniske studier.
Bunnlinjen
Det som virker klart er at den klassiske kolesterolhypotesen - jo lavere kolesterolnivået jo lavere er risikoen - er for forenklet for å forklare enten rekkevidden av resultatene vi har sett med kolesterolsænkende forsøk eller de optimale metoder for å redusere kolesterolrelaterte kardiovaskulær risiko.
I mellomtiden er ekspertene igjen på et ubehagelig sted der hypotesen de har slått oss i årtier, er tydelig forældet, men de er ennå ikke klare med en erstatning.
Med det i tankene er det viktig at du husker at livsstilsendringer og medisiner som er foreskrevet for å behandle koronar sykdom, inkludert lipidsenkende legemidler, har påvist fordeler. Aldri stoppe en behandlingsrunde uten å snakke med legen din først.
> Kilder:
> Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe tilsatt statinterapi etter akutt koronarsyndrom. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. Statins og All-cause Mortality i High-Risk Primær Forebygging: En Meta-analyse av 11 Randomized Controlled Trials Involver 65.229 Deltakere. Arch Intern Med 2010; 170: 1024-31.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab og kliniske utfall hos pasienter med kardiovaskulær sykdom. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC / AHA Retningslinjer for behandling av blodkolesterol for å redusere aterosklerotisk kardiovaskulær risiko hos voksne: En rapport fra American College of Cardiology / American Heart Association. J er Coll Cardiol 2013.