EML4-ALK i lungekreft og crizotinibs rolle
Hvis legen din har fortalt deg at du har en ALK-omleggelse eller ALK-positiv lungekreft, kan du føle at du er i et land som snakker et fremmed språk uten tolk. Hva er ALK, hvor vanlig er ALK-omleggingen, og hvordan behandles mennesker med ALK-positiv lungekreft?
Definisjon av en ALK-mutasjon
En ALK-omplassering er en abnormitet i et gen som kan forekomme i kreftceller som lungekreftceller.
Som en rask anmeldelse er gener de deler av kromosomer i vårt DNA som kodes for ting som vår øyenfarge og hårfarge. De er også blåkopien som koder for proteiner som driver prosessene som holder kroppene våre jevnt, eller at cellene deler seg og vokser.
Kreftceller er celler som har gjennomgått flere genmutasjoner - endringer i gener - i ferd med å bli kreftceller. Som mennesker er hver kreft forskjellig og har forskjellige mutasjoner og genetiske endringer. Disse muterte generene til slutt kodes for proteiner som er unormale og utfører unormale funksjoner, som for eksempel å drive veksten av en kreft.
Oppdaget i 2007 er en ALK-mutasjon en mutasjon i et gen som kalles ALK (anaplastisk lymfomkinase.) For å være mer nøyaktig, er denne mutasjonen faktisk et genetisk omorganisering-en sammensmelting av to gener kjent som ALK og EML4 (echinoderm mikrotubulær assosiert protein som 4.) Dette unormale genet (et fusjonsgen) er i sin tur koder for et unormalt protein kalt tyrosinkinase (det finnes mange typer tyrosinkinaser.)
Tyrosinkinaser er enzymer (proteiner) som fungerer som kjemiske budbringere, sender signaler til cellens vekstsenter som forteller at cellen skal splitte og formere seg. Forenklet tyrosinkinase "driver" eller dikterer veksten av en kreft (mutasjoner som EML4-ALK-fusjonsgenet er kjent som "drivermutasjoner".)
Den spennende delen av denne oppdagelsen er at nå kan noen kreftbehandles med tyrosinkinasehemmere, legemidler som blokkerer tyrosinkinase (i dette tilfellet fusjonsproteinet EML4-ALK) og hemmer veksten av kreften ved å blokkere signalene som forteller cellen å dele. Ved å kontrollere kreftens "on-off" bryter har disse medisinene forbedret livene til noen som lever med kreft som har ALK-mutasjoner.
Noen mennesker er kjent med en annen mutasjon som finnes i noen mennesker med ikke-småcellet lungekreft, kalt en EGFR-mutasjon . Denne mutasjonen resulterer også i dannelsen av unormale tyrosinkinaseproteiner, og EGFR tyrosinkinaseinhibitoren Tarceva (erlotinib) har forlenget livet til mange mennesker med lungekreft som har en tumor positiv for denne mutasjonen.
Følgende artikler snakker videre om rollen som mutasjoner i kreftceller:
Hva er ALK-positiv lungekreft?
ALK positiv lungekreft refererer til personer med lungekreft som tester positivt for en ALK-mutasjon (EML4-ALK-fusionsgenet.) Denne mutasjonen er tilstede hos tre til fem prosent av mennesker med ikke-småcellet lungekreft . Det kan høres ut som et lite tall ved første øyekast, men vurderer det store antallet personer som er diagnostisert med lungekreft hvert år i USA (beregnet til å være over 200 000 i 2017), er dette tallet ganske stort.
Er ALK-omarrangementer sett bare i lungekreft?
Dette EML4-ALK-fusjonsgenet finnes også hos noen personer med nevoblastom og anaplastisk storcellelymfom .
Klargjørende mutasjoner hos personer med kreft
Et forvirrende og viktig poeng å merke seg er at EML4-ALK-fusjonsgenet ikke er en arvelig mutasjon som BRCA1- og BRCA2-mutasjonene i noen mennesker med brystkreft (og noen andre kreftformer.) Folk som har en lungekreft positiv for EML4 -ALK-fusionsgen ble ikke født med celler som hadde denne mutasjonen og arvet ikke en tendens til å få denne mutasjonen fra foreldrene sine. I stedet er dette en ervervet mutasjon som utvikler seg i enkelte kreftceller som en del av kreftutviklingen.
Diagnose
En ALK-mutasjon diagnostiseres ved molekylær profilering av en prøve av svulsten. Det er viktig å utføre denne testingen at det oppnås en tilstrekkelig tilførsel av vev fra enten lungebiotikk eller lungekreftkirurgi. Forskere ser også på måter å avgjøre om en ALK-mutasjon er tilstede før genetisk testing er gjort, eller kan erstatte genetisk testing. Noen få ting som foreslår en ALK-mutasjon, kan være tilstede, inkluderer:
- Blodarbeid - En test kalt CEA (carcinoembryonic antigen) har en tendens til å være negativ hos mennesker med ALK-mutasjoner.
- Radiologi - I en studie oppsto svulster positive for ALK solid og hadde ikke noe som kalles grunnglassutseende. I kontrast hadde 50 prosent av dem uten mutasjonen radiologistudier med et grunnglassutseende.
På denne tiden er molekylær profilering (genetisk testing) fortsatt den beste testen og er standarden på omsorg.
Hvem er sannsynlig å ha en ALK-mutasjon?
De typer mutasjoner som finnes i lungekreft varierer avhengig av type lungekreft . EML4-ALK-fusjonsgener er langt vanligst hos mennesker med typen ikke-småcellet lungekreft som kalles lungadenokarcinom . Som sagt, i sjeldne tilfeller, har ALK blitt funnet hos personer med lungekreft i lungene (en annen type ikke-småcellet lungekreft) og småcellet lungekreft .
Det er også visse personer som er mer sannsynlig å ha ALK-fusionsgenet. Dette inkluderer yngre pasienter, folk som aldri har røyket (eller røykt veldig lite), kvinner og de med østasiatisk etnisitet . I en nylig studie ble det funnet at pasienter under 40 år testet positivt for EML4-ALK-fusjonsgenet nesten 50 prosent av tiden (i motsetning til 3 til 5 prosent av alle aldre med lungekreft.)
Hvem skal testes for en ALK-mutasjon (omarrangement)?
Flere organisasjoner har jobbet sammen for å utvikle retningslinjer for hvem som skal testes for en ALK-mutasjon. Konsensusen var at alle pasienter med adenokarsinom i avansert stadium skulle testes for både ALK- og EGFR-mutasjoner, uavhengig av kjønn, røykhistorie, andre risikofaktorer og rase.
En begrensning er at noen svulster har områder som ser ut til å være forskjellige typer lungekreft. For eksempel kan vevet i en del av en biopsi se ut som adenokarsinom, og vevet i en annen del av biopsiprøven kan se ut som småcellet lungekreft.
Det er noen unntak som leger kan gjøre med disse retningslinjene. For eksempel kan test anbefales for noen som aldri har røyket, selv om deres type lungekreft ikke ser ut til å være adenokarsinom. Disse retningslinjene vil sannsynligvis endres ettersom flere er lært om disse mutasjonene, og andre mutasjoner blir oppdaget og etterfølgende behandlinger utviklet.
Hvordan behandles ALK positiv lungekreft?
Selv om ALK-omarrangementer i lungekreft bare ble oppdaget i 2007, har en behandling (nå fire) for personer som har denne mutasjonen (og også har metastatisk lungekreft) allerede blitt godkjent av FDA. Denne FDA-godkjenningen - bare 4 år etter oppdagelsen av omleggingen - er spennende blant en bakgrunn av lungekreftbehandlinger som ikke har økt overlevelse betydelig de siste tiårene.
La oss begynne med å snakke om den første medisinen som er godkjent, og deretter nevne flere medisiner som nå er godkjent for de med ALK-omarrangementer
Hvordan virker det ? Medisinering - Xalkori (crizotinib) er en hemmer av tyrosinkinase. I dette tilfellet binder Xalkori til tyrosinkinase-reseptoren på overflaten av lungekreftceller og hemmer det unormale ALK-proteinet. En enklere måte å forstå dette på er å tenke på tyrosinkinase-reseptoren som en lås, og tyrosinkinaseproteinet (laget av det unormale genet) som en nøkkel. Personer med ALK-mutasjon har en unormal nøkkel. Når nøkkelen er "satt inn", sendes signaler til vekstsenteret for å få celler til å dele seg uten å stoppe. Medikamenter som Xalkori arbeider ved å blokkere nøkkelhullet - som om du fyller nøkkelhullet på inngangsdøren din med betong. Siden nøkkelen (det unormale protein) ikke er i stand til å gå inn i låsen (bind med reseptoren), kommer signalet for cellen til å dele seg og vokse aldri til kontrollstasjonen, og celledeling (vekst av svulsten) stoppes.
Hvor bra virker det? Studier har funnet at behandling med Xalkori resulterer i en median progressiv-fri overlevelse på 7 til 10 måneder. Det er omtrent 50 til 60% responsrate på stoffet. Dette kan ikke virke dramatisk, spesielt i forhold til behandlinger for noen andre kreftformer, men det er bemerkelsesverdig at menneskene i disse studiene allerede hadde mottatt og mislyktes tidligere kjemoterapi, og forventet responsrate til videre tradisjonell kjemoterapi ville bare være rundt 10% med et gjennomsnitt Progressjonsfri overlevelse på rundt 3 måneder.
Selv om responsraten med Xalkori er bedre enn med standard kjemoterapi, har studier ikke funnet at Xalkori øker total overlevelse . Likevel, mens overlevelse er viktig, er livskvalitet også viktig. Forsinkelse av kreftprogresjon reduserer sannsynligvis symptomer knyttet til kreft, og faktisk har pasienter behandlet med Xalkori færre symptomer relatert til lungekreft (mindre kortpustethet , brystsmerter og tretthet.) Det er også usikkert om denne studien er nøye vurdert overlevelsesrate siden folk i denne studien fikk lov til å "krysse over" og bruke den andre behandlingen hvis symptomene utviklet seg. Flere mennesker stoppet kjemoterapi og byttet til crizotinib enn omvendt.
Siden Xalkori ble godkjent, har andre legemidler blitt godkjent for behandling av ALK-positiv lungekreft. Disse inkluderer:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
I tillegg ble et nytt stoff for å behandle ALK-positiv lungekreft, Alunbrig (brigatnib) godkjent 28. april 2017.
På nåværende tidspunkt er det antatt at alectinib gir lengre progresjonsfri overlevelse enn crizotinib (25,7 måneder vs 10,4 måneder) og har færre bivirkninger. Når det er sagt, er det viktig å snakke med onkologen din om hvilke av disse stoffene som sannsynligvis vil fungere best for deg.
Det er viktig å huske på at tyrosinkinasehemmere ikke er en kur mot lungekreft , men heller noe som gjør at en svulst blir "holdt i sjakk" mye, fordi en medisin for diabetes kan kontrollere sykdommen, men ikke kurere den. Det er håpet at lungekreft, i hvert fall visse typer med visse mutasjoner, i fremtiden kan behandles som andre kroniske sykdommer som diabetes.
Motstand
Dessverre, selv om over halvparten responderer godt på behandling, utvikler resistens nesten alltid over tid, og stoffet mister effekt. For folk som utvikler motstand, er det fortsatt muligheter tilgjengelig. Alectinib ble tildelt gjennombrudd betegnelse i 2013 for personer med ALK-positiv lungekreft resistent mot crizotinib. I mars 2014 ble en annen medisinering - Zykadia (ceritinib) - gitt gjennombrudsbehandling av FDA. De første responsratene til Zykadia var lik de som hadde Xalkori. I tillegg - mange mennesker som hadde utviklet motstand mot Xalkori, reagerte på Zykada. Nye medisiner blir studert i kliniske studier for personer som utvikler motstand, og noen forskere håper at pasienter i fremtiden kan behandles på en sekvensiell måte med disse stoffene ettersom resistens utvikles.
I tillegg endres svulster ofte (utvikle nye mutasjoner) over tid. Noen ganger kan en medisin som retter seg mot en annen behandlingsbar mutasjon (som EGFR), fungere, selv om en svulst ikke var i utgangspunktet positiv for en EGFR-mutasjon. Det er håpet at vi i nær fremtid vil kunne behandle lungekreft - i hvert fall denne subtypen - på samme måte som vi behandler andre kroniske sykdommer.
Hvilken rusmiddel er best?
Kliniske studier pågår for tiden, og prøver å lære mer om hvilke av de fire medisinene som nå er tilgjengelige, som fungerer best. Det er noen bevis på at nyere stoffer (både med ALK-omarrangementer og med andre mutasjoner) kan bedre behandle metastaser i hjernen. På grunn av tilstedeværelsen av blodhjernebarrieren, er en rekke tett vevde kapillærer som forhindrer mange giftstoffer (inkludert kjemoterapi og målrettede terapier) fra å komme inn i hjernen, mange av de legemidlene vi har for øyeblikket tilgjengelig for å behandle lungekreft, ikke effektive mot hjernen metastaser. For de med bare noen få hjernemetastaser har stereotaktisk hjernestrålebehandling (SBRT) eller cyberkniv tilbudt et alternativ til å behandle disse, men ideelt sett vil vi i fremtiden ha medisiner som også kan behandle disse bedre.
Forsiktig om vitamin E-tilskudd
Vi varsler alltid folk om å ta noen kosttilskudd mens de er i kreftbehandling uten å snakke med sin onkolog, og dette er viktig med crizotinib (og muligens de andre målrettede terapiene). I 2018 ble det funnet at en komponent av vitamin E, kalt a-tokoferol, kunne forstyrre behandlingen med crizotinib betydelig. Vitamin E (eller i det minste denne komponenten) dempet begge aktivitetene av crizotinib, og hemmet også kreftcelledød på grunn av crizotinib. Det syntes å bare være sant for a-tokoferol, og ikke en annen vitamin E-komponent som y-tokoferol. Når det er sagt, har mange vitamin E kosttilskudd og andre vitamintilskudd som inneholder vitamin E ofte a-tokoferol som en ledende ingrediens.
Bivirkninger av behandling
Som med så mange behandlinger for kreft, har medisiner som Xalkori bivirkninger. Heldigvis er mange av disse mye mildere enn hva folk opplever under tradisjonell kjemoterapi. De vanligste symptomene mennesker opplever på Xalkori, er visuelle problemer, diaré, kvalme, kortpustethet og unormale leverfunksjonstester. En sjelden, men alvorlig bivirkning som er blitt observert, er utviklingen av interstitial lungesykdom som kan være dødelig.
Fremtiden
ALK-fusjonsgenet er bare en av mange mutasjoner tilstede i lungekreftceller. Det er håpet at når disse blir bedre forstått, vil nye målrettede behandlinger bli tilgjengelige som ikke bare motvirker motstand, men retter seg mot andre abnormiteter (sjåførmutasjoner) i kreftceller. Med hensyn til crizotinib, antas det at stoffet også kan hjelpe noen mennesker som ikke har ALK-fusjonsgenet, men har andre unormale tyrosinkinase-gener (som for eksempel en ROS1- omlegging ).
Siste kommentarer
For at medisiner skal brukes som målretter mutasjoner som ALK, må personer med lungekreft testes for mutasjonen. Mens retningslinjer anbefaler testing for alle med avansert adenokarsinom, og bruken av denne teknologien øker, er det fortsatt mange som aldri blir tilbudt testen.
Det er noen grunner til dette. En er at dette er et veldig raskt forandringsområde medisin, og ingen lege kan være på toppen av hvert nytt funn. Stille spørsmål. Gjør litt forskning (eller har en venn eller elsket en undersøkelse av svulsten din.) Vurder å få en ny mening ved et kreftssenter som ser et stort antall lungekreftpatienter.
- Hvordan velge et lungekreftbehandlingssenter
- Første skritt når du nylig diagnostiseres med lungekreft
- Hvordan advokere for deg selv med kreft
En annen bekymring er kostnaden. De nyere medisinene som retter seg mot abnormiteter i kreftceller, kommer ofte med en bratt prislapp. Men det er tilgjengelige alternativer. For de som ikke har forsikring, er det offentlige og private programmer som kan hjelpe. For de med forsikring kan copay-assistanseprogrammer bidra til å avdekke kostnadene. I noen tilfeller kan produsenten av stoffet være i stand til å levere medisiner til en redusert pris. Og viktigere, som en deltaker i en klinisk prøve , er medisiner, samt kontorbesøk, ofte gitt gratis.
Som et siste notat, uansett hvor mye du lærer fra ditt medisinske team, er det ingenting som å høre fra folk som faktisk har vært der og mottatt behandlinger du sannsynligvis vil motta. Sjekk ut støttegrupper for personer med lungekreft og spør om noen andre har en ALK-mutasjon. Noen organisasjoner som LUNGevity har en matchende tjeneste (LUNGevity LifeLine) der de selv kan matche deg med noen med lungekreft som har en lignende type og stadium av svulsten.
> Kilder:
> American Association for Cancer Research. Nye funn åpne dører for rasjonelle lungekreftbehandlingsstrategier. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-rereatment-strategies/
> Bang, Y. Behandling av ALK-positiv, ikke-småcellet lungekreft. Arkiv av patologi og laboratoriemedisin . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4-fusjonsgen kan bli funnet i ren, komplisert karsinom i lungen. Journal of Thoracic Oncology . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Mekanismer mot resistens mot crizotinib hos pasienter med ALK-genarrangert ikke-småcellet lungekreft. Klinisk kreftforskning . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Molekylær genetisk testing for lungeadenocarcinomer: En praktisk tilnærming til klinisk relevante mutasjoner og translokasjoner. Journal of Clinical Patology . 2013 25. juni. (Epub foran utskriften).
> Forde, P. og C. Rudin. Crizotinib ved behandling av ikke-småcellet lungekreft. Ekspertuttalelse i farmakoterapi . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Lungekreft og personlig terapi: Fremtidens portent? . Journal of the National Cancer Institute . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Mekanismer for tilegnet krizotinibresistens i ALK-omorganiserte lungekreft. Science Translational Medicine . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. To novelle ALK-mutasjoner formidler oppnådd motstand mot neste generasjons ALK-inhibitor Alectinib. Klinisk kreftforskning . Pubbert OnlineFirst 16. september 2014.
> Kim, S. et al. Heterogenitet av genetiske endringer assosiert med oppnådd crizotinibresistens i ALK-omorganisert lungekreft. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Molecular Testing Guideline for utvelgelse av lungekreftpasienter for EGFR og ALK Tyrosine Kinase Inhibitors: Retningslinje fra College of American Patologists, International Association for Studie av Lungekreft, og Association of Molecular Pathology. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Høy forekomst av genabnormaliteter hos unge pasienter med lungekreft. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib til behandling av ALK-omarrangert ikke-småcellet lungekreft: En suksesshistorie for å innlede det andre tiåret med molekylært målrettet terapi i onkologi. Onkolog . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., og M. Krzakowski. Crizitinib ved behandling av ikke-småcellet lungekarsinom. Contemporary Oncology (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Analyse av sjåførmutasjoner hos kvinnelige ikke-røykere asiatiske pasienter med pulmonal adenokarsinom. Cellbiokjemi og biofysiologi . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib versus kjemoterapi i avansert ALK-positiv lungekreft. New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. University of Colorado Cancer Center. ALK-positiv lungekreft utvikler crizotinibresistens - nå hva? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. En hovedkomponent av vitamin E, a-tocopherol hemmer anti-tumoraktiviteten til crizotinib mot celler transformert av EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 11. februar. (Epub foran utskriften).