Påvisning av sirkulerende tumorceller og cellefri DNA
* Den 1. juni 2016 godkjente FDA en flytende biopsitest for å oppdage EGFR-mutasjoner hos mennesker med ikke-småcellet lungekreft. Dette er den første "blodprøven" som er godkjent for å vurdere og behandle lungekreft.
Hva er en flytende biopsi? Din onkolog kan ha nevnt denne nye metoden for å vurdere lungekreft, eller du har kanskje hørt om denne teknikken mens du forsket på kreft på nettet.
Hva slags prosedyre er dette, når kan det gjøres, hvilke fordeler og ulemper, og hvor er vi på vei med dette aspektet av presisjonsmedisin for lungekreft?
Hva er en flytende biopsi?
Du kan være kjent med konvensjonelle lungekreftbiopsier. For å diagnostisere lungekreft , oppnås en prøve av svulsten på en eller annen måte. Da, etter hvert som behandling fortsetter, kan det bli nødvendig med ytterligere biopsier for å se om svulsten har "utviklet seg" - det er hvis den har utviklet nye mutasjoner som gjør det motstandsdyktig mot dagens behandling.
Ville det ikke vært fint om de tradisjonelle biopsiene (i hvert fall noen som helst) kunne erstattes med en enkel blodprøve? For lungekreft, i det minste å overvåke noen mennesker med en bestemt molekylær profil, blir dette ønske en realitet.
Det er mye vi ikke vet når det gjelder potensialet for flytende biopsier for overvåkning av diagnose og behandling av lungekreft, men vi deler noe av det vi kjenner i dag.
For tiden i USA er alle væskebiopsier ansett som undersøkende for diagnostisering og behandling av lungekreft og bør ikke brukes alene for å veilede diagnose eller behandlingskontroll av denne typen kreft.
Typer av flytende biopsier
Hvordan kan en blodtrekke bidra til å overvåke kreft?
Hvordan kommer cellene dit? Det er nyttig å begynne med å snakke om nøyaktig hva leger ser etter i en væskebiopsi (blod) prøve fra noen med kreft. Vi vet at svulstceller, og oftere deler av svulstceller, ofte slår av fra en svulst og går inn i blodet. Dette betyr ikke at en svulst er metastatisk, og fragmenter av kreftceller kan vises i blodet selv i de tidligere stadiene av kreft. I forskningen hittil har forskere latt etter en av følgende:
- Sirkulerende svulstceller (CTC) - Dette refererer til tumorceller som kan finnes i blodet av enkelte personer med kreft. Så langt CTCs er viktigere i andre kreftformer enn ikke-småcellet lungekreft, og brukes primært til å bestemme prognosen for disse kreftene. Det er noen bevis for at CTC kan hjelpe med lungekreft i små celler, og i en studie hadde 85 prosent av pasientene med lungekreft CTC. Evaluering av disse CTC i pasienter med småcellet lungekreft ser ut til å være prediktiv for total overlevelse.
- Cell-fri (sirkulerende) tumor-DNA (ctDNA) - I motsetning til hele tumorceller som er mindre vanlig funnet i blodet, kan disse prøvene oppdage fragmenter av tumorceller som har brutt seg fra en svulst og kaster seg inn i blodet. Dette kan oppstå fra enten primærtumor eller metastaserende tumorer. Denne ctDNA ble funnet i en studie for å være tilstede hos 82 prosent av kreftpatienter med ikke-hjerne solide tumorer. Det ble funnet i svulster i alle stadier, men var mer sannsynlig å bli funnet med høyere stadier av kreft.
- Tumor RNA i blodplater - Du har sikkert hørt mindre om tumor RNA i blodplater enn CTC og ctDNA, men dette er et annet spennende område under overskriften flytende biopsier. Blodplater er kjent for deres evne til å ta opp RNA fra svulster og kan spille en rolle i spredning av kreft.
Hittil har FDA godkjenning bare blitt gitt for bruk av CTC som et mål for å estimere prognose (og nå ctDNA for å oppdage EGFR-mutasjoner), men bruken av ctDNA og tumor RNA i blodplater vil trolig gi mer hjelp til å overvåke kreft etter hvert som tiden går på.
Væskebiopsi vs konvensjonell vævsbiopsi - hvorfor spenningen og hva kan det se ut?
Du lurer kanskje på hvorfor det er så mye spenning i luften over muligheten for å følge noen kreftformer med flytende biopsier.
Vi vil vise noen mulige fordeler og ulemper under, men la oss først sammenligne et eksempel på hvordan lungekreft kan overvåkes og behandles med og uten bruk av disse biopsiene.
Hvordan kan endret lungekreftforandring ved diagnose?
Tenk deg at du nylig er diagnostisert med ikke-småcellet lungekreft. Vanligvis blir diagnosen gjort ved bruk av konvensjonelle lungekreftbiopsier med vev tatt av enten:
- En nålbiopsi
- En endobronchial ultralyd og biopsi (en nål satt inn i en svulst gjennom et bronkialrør under en bronkoskopi)
- En åpen lungebiopsi (enten en thoracoscopy, hvor et opplyst instrument settes inn gjennom små hull i brystet eller en thorakotomi, med et snitt gjennom brystveggen for å få tilgang til lungene)
Disse nåværende biopsiteknikkene har alle risikoen for infeksjon, blødning, kollapsen av en lunge (pneumothorax), og selvfølgelig smerte.
Når vevet er oppnådd, blir det sendt for patologen til å se under mikroskopet og også for spesielle tester som ser etter bestemte genetiske abnormiteter i tumorcellene. Dette genetisk (eller molekylært) profilering tar ofte flere uker (ofte fem til seks) før resultatene er tilgjengelige. Hvis en genetisk abnormitet (som en EGFR-mutasjon) er funnet, kan behandling startes med et målrettet legemiddel, som tyrosinkinaseinhibitoren Tarceva (erlotinib.).
Med en flytende biopsiteknikk, i stedet for å gjøre en invasiv biopsi, for eksempel en nålbiopsi for å skaffe vev til genprofilering (spesifikt genmutasjonstesting for de to mutasjonene testen kan for tiden teste for), kan en enkel blodtrekk gjøres - en mye mindre invasiv test. Og i stedet for å vente på uker for resultatene, kunne rask plasmagenotyping gi resultater i rundt tre dager. Så på tidspunktet for diagnosen kunne pasienter med en EGFR-mutasjon få mutasjonen oppdaget ikke bare gjennom en mye mindre invasiv test, men kunne startes på en terapi for å behandle den mutasjonen om noen få dager. (Vi er ikke der ennå med teknologien for å "finne" andre genetiske abnormiteter som ALK-omarrangementer og ROS1-omarrangementer .)
Hvordan kan overvåking av lungekreft endre?
Enda mer spennende er kanskje potensialet for bruk av flytende biopsier til å overvåke personer som allerede blir behandlet med medisiner rettet mot en EGFR-mutasjon.
På denne tiden, når noen er startet på en EGFR-hemmere som Tarceva, overvåkes sykdomsforløpet ved å gjøre periodiske CT-skanninger for å se veksten av svulsten. Vi vet at nesten alle svulster vil utvikle motstand mot disse stoffene i tide, men denne perioden varierer vesentlig mellom forskjellige mennesker. Hvordan kan du vite når den tiden er kommet? Tradisjonelt lærer vi at ved tumor har utviklet motstand når en skanning (som en CT-skanning eller PET-skanning) viser at svulsten har begynt å vokse igjen. Mesteparten av tiden (med mindre symptomene tyder på at kreft er forverret), lærer pasientene at deres medisinering har sluttet å fungere når de mottar resultatene av en skanning som viser at en tumor vokser igjen.
På den tiden stoppes medisinen og folk står igjen overfor å gjøre en annen biopsi for å evaluere svulsten for å se etter endringene som gjorde det motstandsdyktig. Som nevnt ovenfor bærer konvensjonelle lungbiopsier risikoen for en mer invasiv prosedyre, og igjen tar det uker uten behandling å kjenne resultatene og forstå hvor du skal gå neste.
I kontrast, med en væskebiopsi gjort periodisk, ville legene kunne fortelle mye før om en svulst har blitt resistent mot medisinering. Det har blitt funnet i studier at disse endringene dukker opp i ctDNA lenge før endringer relatert til motstand vises på en CT-skanning. I løpet av denne perioden - mellom når en blodprøve viser motstand og det er funnet på en CT-skanning - ville folk bruke en medisinering som ikke lenger er effektiv og takler bivirkninger av et stoff som ikke er nødvendig. Det betyr også en lengre periode før de kan byttes til en effektiv terapi.
Med væskebiopsi-resultatene som viser motstand, kan tumorprøven (fra en væskebiotikk) evalueres, og pasienten kan da bli endret til en neste generasjons medisinering rettet mot genmutasjonen eller muligens en annen type terapi, for eksempel kjemoterapi eller immunterapi .
Tumorheterogenicitet og væskebiopsier
En annen potensiell fordel at en væskebiopsi kunne ha over en konvensjonell lungekreftbiopsi, er relatert til tumor heterogenitet. Vi vet at lungekreftene er heterogene, noe som betyr at forskjellige deler av svulsten (og spesielt forskjellige tumorer som den primære svulsten og metastasen) kan være noe forskjellig i deres molekylære egenskaper. For eksempel kan en mutasjon tilstede i kreftceller i en del av svulsten, ikke være til stede i celler i en annen del av svulsten. For å forstå dette, er det nyttig å innse at kreftene stadig skifter, utvikle nye egenskaper og mutasjoner.
En konvensjonell biopsi er begrenset ved at den prøver bare ett spesifikt område av vev. En flytende biopsi, derimot, kan være mer sannsynlig å gjenspeile egenskapene til svulsten som helhet. Dette har allerede blitt observert i studier hvor en virkningsfull sjåførmutasjon kan detekteres av en væskebiopsi som ellers ville bli savnet på en vevsbiotikk.
Fordeler med flytende biopsi over konvensjonell biopsi
For å virkelig forstå spenningen, men også de mulige begrensningene ved væskebiopsi-prøvetaking, kan det bidra til å liste opp noen av de mulige fordelene og ulempene ved prosedyren.
- Resultatene av en flytende biopsi er nærmere "sanntid". Med andre ord kan de muliggjøre tidligere evaluering av effekt og motstand av en tumor under behandlingen. Når en vævsbiopsi er ferdig, krever resultater av molekylær profilering (genprofilering) på svulsten vanligvis flere uker (ofte fem til seks), mens genmutasjonstesting på en væskebiopsiprøve tar bare rundt tre dager. Dette er tidspunktet hvor spesifikk behandling kan brukes eller hvor en neste generasjons målrettet medisin kan brukes hvis svulsten er funnet å være resistent.
- Den flytende biopsi-prosedyren i seg selv er raskere enn en vanlig biopsi.
- Flytende biopsier er mindre invasive.
- Noen svulster er i områder som er vanskelig å få tilgang til for å gjøre en konvensjonell vevbiopsi.
- Noen svulster og metastaser er ikke ideelle prøver for å gjøre genprofilering - for eksempel benmetastaser
- Flytende biopsier tillater tumor heterogenitet. Som nevnt ovenfor er de fleste svulster heterogene. En flytende biopsi kan være i stand til å gi prøver mer sannsynlig å representere svulsten som helhet i motsetning til en konvensjonell biopsiprøve som bare ville være representativ for cellene i den aktuelle delen av svulsten.
- Det er sannsynlig at væskebiopsiteknikker til slutt vil bli billigere enn konvensjonelle biopsier.
- Flytende biopsier har en lavere risiko for komplikasjoner enn for konvensjonelle biopsiteknikker, for eksempel risikoen for infeksjon, blødning og kollaps av en lunge (pneumothorax.) Disse komplikasjonene reduserer ikke bare livskvaliteten, men kan også medføre forsinkelser i behandlingen (og konsekvensene av forsinkelser kan bety svulstprogresjon.)
- Flytende biopsier er mindre smertefulle.
- Hvis en biopsi må gjentas på grunn av utilstrekkelig vev, er det mye lettere å gjenta blodtrekk enn å gjenopprette en konvensjonell biopsi.
- Fremme av vitenskapen om kreft. Ved å observere resultatene av flytende biopsier gjort hyppigere over tid, kan forskere lære mer om hvordan tumorer forandrer seg genetisk over tid.
- Flytende biopsier kan plukke opp mutasjoner som blir savnet på vevsprøve.
- Flytende biopsier - hvis de oppdager resistens raskere - kan hjelpe til med å spare unødvendig behandling (og eventuelle bivirkninger som går med den behandlingen) mens du maksimerer den tiden noen bruker effektiv behandling.
- Flytende biopsier kan teoretisk redusere mengden stråling gitt på grunn av det nåværende behovet for hyppige skanninger for å overvåke fremdriften.
Ulemper med flytende biopsi
På denne tiden er det mye å lære om væskebiopsier. De er også for tiden begrenset til å oppdage genmutasjoner som de i EGFR (selv om det er snakk om at de snart kan bli brukt til å oppdage translokasjoner og andre endringer.) I de fleste typer lungekreft, sirkulasjon av kreftceller eller kreft-DNA forekommer bare i en relativt liten andel lungekreft og påvirkes av kreftens type og stadium. Et negativt resultat fra en flytende biopsi betyr ikke at kreft ikke er tilstede i kroppen.
Nåværende status for flytende biopsier for lungekreft
Flytende biopsier brukes primært til forskning i USA, selv om enkelte onkologer bruker disse til å oppdage eller overvåke pasienter med EGFR-mutasjoner. Når det er sagt, ble en flytende biopsitest - den første testen av sitt slag for lungekreft - godkjent 1. juni 2016 for å evaluere EGFR-mutasjoner hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft.
Minst ett stort kreftsentrum tilbyr nå testen sammen med rask plasmagentotyping for alle pasienter med ikke-småcellet lungekreft, enten ved diagnostisering eller etter et tilbakefall / gjentakelse av lungekreft .
I Europa blir de for tiden brukt til personer med ikke-småcellet lungekreft for å evaluere for EGFR-mutasjoner og anses nødvendig for å avgjøre om personer er kandidater til behandling med en tyrosinkinasehemmer.
Hva holder oss tilbake?
Det kan være forvirrende når man lærer om flytende biopsier, om hvorfor denne teknikken ennå ikke er gjort mye. Det vi ennå ikke vet er hvor godt flytende biopsier vil oppfylle to krav: nøyaktighet og pålitelighet. Det må fastslås at flytende biopsier kan gi den samme informasjonen (eller bedre) enn vevbiopsier og konsekvent levere den informasjonen.
Fremtiden
Det er vanskelig å vite nøyaktig hva potensialet for flytende biopsier er på dette stadiet av forskningen, siden de er så nye. Til slutt er det håpet at teknikken vil hjelpe ikke bare med å estimere prognose og overvåking av motstand, men som et skjermverktøy for påvisning av kreft - men det er fortsatt en vei av. På en eller annen måte er det et spennende aspekt ved kreftforskning i tiden med presisjonsmedisin.
kilder:
Bettegowda, C., Sausen, M., Leary, R. et al. Påvisning av sirkulerende tumor-DNA i tidlig og sent stadium menneskelige maligniteter. Science Translational Medicine
Imamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. et al. Overvåking av behandlingsresponser og klonal evolusjon av tumorceller ved å sirkulere tumor-DNA fra heterogene mutante EGFR-gener i lungekreft. Lungekreft . 2016. 94: 68-73.
Jiang, T., Ren, S., og C. Zhou. Rolle av sirkulerende-tumor-DNA-analyse i ikke-småcellet lungekreft. Lungekreft . 2015. 90 (2): 128-34.
Karachaliou, N., Mayo-de-Las-Casas, C., Molina-Vila, M. et al. Real-time væskebiopsier blir en realitet i kreftbehandling. Annals of Translational Medicine . 2015. 3 (3): 36.
Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. et al. Påvisning av mutasjoner i EGFR i sirkulerende lungekreftceller. New England Journal of Medicine . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher, A., Paweletz, C., Dahlberg, S. et al. Prospektiv validering av hurtigplasma-genotyping for deteksjon av EGFR- og KRAS-mutasjoner i avansert lungekreft. JAMA Oncology . Publisert online 7. april 2016.
Santarpia, M., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, M. et al. Mulighet for cellefri sirkulerende tumor DNA-testing for lungekreft. Biomarkører i medisin . 2016. 10 (4): 417-30.