Forskere Utforsker Nye Kombinasjonsstrategier for å utrydde HIV
Det var i 1984 da da var sekretær for helse og menneskelige tjenester, Margaret Heckler, dristig spådd at en AIDS- vaksine ville være klar til å teste om to år.
Nå, over 35 år i epidemien, har vi ennå ikke sett noe som nærmer seg en levedyktig kandidat, enten for å forhindre virusoverføring eller å gi mennesker med hiv muligheten til å kontrollere viruset uten bruk av rusmidler.
Betyr det nødvendigvis at vi ikke har kommet nede i hele den tiden? Selv om det kan virke på den måten, med en tilsynelatende endeløs streng av offentlige feil, er sannheten at vi hadde svært få verktøy tilbake på 1980-tallet og 90-tallet for å låse opp de genetiske hemmelighetene til viruset.
I dag, med flere og flere av disse verktøyene til disposisjon - fra avansert 3D-elektronmikroskopi til neste generasjons genredigering - er vi nærmere i nærheten av å finne den unnvikende kur mot HIV?
Utfordringer og begrensninger for tidlig forskning
Faktum er at forskerne, selv i 1984, var godt klar over de utfordringene de møtte i å utvikle en effektiv vaksine. I en kongressrapport som ble fremlagt av Office of Technology Assessment, oppdaget etterforskerne at:
"Verken levende virus vaksiner for aids, eller ikke helt inaktiverte preparater som inneholder det genetiske materialet i AIDS-viruset, for tiden holder mye løfte", mens du legger til at "hvis genetiske mutasjoner (av HIV) er betydelig nok ... vil det være vanskelig å utvikle en effektiv vaksine. "
Ved å legge til dilemmaet var det faktum at mange av teknologiene som trengs for å utvikle en vaksine, hovedsakelig var eksperimentelle på den tiden, spesielt de rekombinante DNA-teknikkene som ble brukt i moderne vaksineforskning.
Men selv med disse tidlige fiaskoene fikk forskerne mye kunnskap om begrensningen av tradisjonell vaksineutforming, nemlig
- at såkalte "heldødde" vaksiner (hvor HIV er fysisk ødelagt enten av antibiotika, kjemikalier, varme eller stråling) ikke anspore en relevant immunrespons.
- det som bare aktiverer kroppens naturlige immunitet, er utilstrekkelig siden HIV dreper selve cellene som orkestrerer en immunrespons ( CD4-T-celler ), slik at kroppen ikke er i stand til å montere et effektivt forsvar.
- at den høye mutasjonsmengden gir hiv med enorm genetisk mangfold som gjør at man oppretter en enkelt vaksine-en som kan nøytralisere alle variantstammer av hiv - utrolig vanskelig, om ikke umulig.
Økningen av terapeutiske vaksiner
I de siste tiårene har mye forskning vært fokusert på utvikling av terapeutiske vaksiner. Kort sagt, hvis en vaksine kandidat ikke er i stand til å forhindre infeksjon helt, kan det sakte eller til og med stoppe sykdomsprogresjonen hos de som allerede er smittet. For at en terapeutisk vaksine skal regnes som effektiv, foreslår myndighetene at det må stoppe minst 50% av infeksjonene hos de som er inokulert.
Vi har skåret nærmere dette målet i de senere år, ikke noe annet enn RV144-studien i 2009. Denne thailandske studien, som kombinerte to forskjellige vaksine kandidater (begge hadde underperformert alene) viste en beskjeden 31% reduksjon i infeksjoner mellom deltakerne i vaksine gruppen versus de i placebogruppen.
Denne forsøket ble snart fulgt av RV505 , som var ment å utvide på disse resultatene ved å kombinere en "priming" vaksine med en "boosting" vaksine plassert innenfor et deaktivert adenovirus (en vanlig type virus forbundet med forkjølelse). Men i stedet ble rettssaken stoppet for tidlig i april 2013 da det ble rapportert at flere vaksine deltakere var smittet enn ikke-vaksine deltakere.
I etterkant uttrykte mange i forskningsmiljøet bekymringer om tomrummet som ble forlatt av RV505, noe som tyder på at det godt kunne sette tilbake vaksineinitiativene i flere tiår.
Hva er fremtiden for HIV Vaccine Research?
Til tross for feilen på RV505, fortsatte en rekke mindre forsøk å undersøke ulike primer / booster-strategier.
Den første av disse, RV305 , har rekruttert 167 HIV-negative deltakere fra den tidligere RV144-studien i Thailand. Målet med forskningen er å avgjøre om ytterligere booster-inokulasjoner vil øke beskyttelsen utover 31 prosent-merket.
En andre studie, kjent som RV306 , vil undersøke effekten av forskjellige typer boostervaksiner når de brukes i forbindelse med de opprinnelige RV144 vaksinene.
I mellomtiden har mye av nyere forskning vært fokusert på såkalte "kick-kill" -strategier. Kombinert tilnærming tar sikte på å bruke spesialiserte rusmidler for å kaste HIV fra sine skjulte mobilreservoarer mens en annen agent (eller agenter) effektivt dreper det fricirkulerende viruset.
Det har vært noen suksesser i å rydde virusreservoarene, inkludert bruk av HDAC-hemmere (en type stoff klassifisert som antipsykotisk). Mens vi har mye å lære om hvor utbredt disse skjulte reservoarene kan være, synes tilnærmingen å være lovende.
Tilsvarende har forskere gjort hovedveier i utviklingen av immunologiske midler som kan anspore kroppens naturlige immunforsvar. Sentralt i denne strategien er såkalte bredt nøytraliserende antistoffer (bNabs) -specialiserte proteiner som kan utrydde et bredt spekter av HIV-subtyper (i motsetning til ikke-brede nøytraliserende antistoffer som kan drepe en stamme).
Ved å studere eliten HIV-kontrollører (personer med en medfødt motstand mot HIV) har forskere klart å identifisere og stimulere produksjonen til en rekke lovende bNAbs. Det sentrale spørsmålet er imidlertid fortsatt: kan forsker stimulere et godt svar på å drepe HIV uten å skade den smittede personen? Til nå har fremskritt vært lovende, hvis det er beskjedent.
I sin helhet betraktes disse forsøkene som viktige som de bygger på erfaringer fra tidligere vaksinefeil, nemlig:
- Feil betyr ikke alltid nederlag. AIDVAX vaksinen, som feilet i to menneskelige studier i 2003, ble vellykket gjenopptatt som en "booster" vaksine for RV144 studien.
- 50 prosent er ikke ute av vår rekkevidde. Faktisk viste den thailandske studien at effekten av vaksinene var mer i tråd med 60 prosent i det første året, avtagende etter hvert som tiden utviklet seg. Dette antyder at ytterligere inokulasjoner eller økende strategier kan gi større og mer holdbar beskyttelse.
- Vi må finne måter å "begrense konkurransen." Nylig forskning har vist at konkurrerende antistoffer kan være sentral i RV505s fiasko. Genmodell modellering antyder at vaksinene ikke bare stimulerte produksjonen av immunglobulin G (IgG) antistoffer, som tilsiktet, men forårsaket også økningen i immunoglobulin A (IgA) antistoffer som dempet beskyttelseseffekten. Å finne dem betyr å overvinne eller denne konkurranseffekten vil trolig være den største utfordringen fremover.
- Det er sannsynlig at vi ikke finner en enkelt vaksine. De fleste eksperter er enige om at det kan ta en kombinasjon av tilnærming til enten effekt av HIV-utryddelse eller gi en terapeutisk "kur". Ved å kombinere tradisjonell vaksine og immunologiske tilnærminger , tror mange at vi kan kutte hiv, både i sin evne til å infisere og dets evne til å skjule seg selv fra deteksjon.
Er Vaccinforskning verdt de milliarder som brukes?
I en tid hvor HIV-midlene enten krympes eller omdirigeres, har noen begynt å stille spørsmål om hvorvidt inkrementell tilnærming - samle bevis sakte ved prøving og feiling - garanterer de 8 milliarder dollar som allerede er brukt på vaksinforskning. Noen mener det er en sløsing med menneskelige og økonomiske ressurser, mens andre som Robert Gallo har hevdet at dagens vaksinemodeller ikke er sterke nok til å garantere en inkrementell tilnærming.
På den annen side, som vi begynner å forstå mer om cellemediert immunitet og stimulering av bredt nøytraliserende antistoffer, tror andre at kunnskapen lett kan brukes andre aspekter av HIV-forskning.
I et intervju i 2013 med Guardian- avisen, Françoise Barre-Sinoussi , kreditert som medfunn av HIV, uttrykte selvtillit at en funksjonell kur kan være i sikte innen "de neste 30 årene."
Enten prediksjonen øker forventningene eller demper håp, er det klart at fremover er det eneste virkelige alternativet. Og at den eneste virkelige feilen er en som vi ikke lærer noe av.
> Kilder:
> Office of Technology Assessment. "Gjennomgang av helsevesenets svar på AIDS." Washington, DC: US Congress; Februar 2005: s. 28. Bibliotek av Kongresskatalog Kortnummer 85-600510.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttithum, P .; Nitayaphan, S .; et al. "Vaksinasjon med ALVAC og AIDSVAX for å hindre HIV-1-infeksjon i Thailand." New England Journal of Medicine. 3. desember 2009; 361 (23): 2209-20.
> Institutt for allergi og smittsomme sykdommer (NIAID). "NIH avbryter immuniseringer i studien av HIV-vaksinen." Washington, DC: National Institutes of Health (NIH). 25. april 2013.
> US Military HIV Research Program (MHRP). "RV144 oppfølgingsstudie RV305 begynner i Thailand." Walter Reed Medical Center, Washington, DC; Medieutgivelse: 11. april 2012.
> International AIDS Vaccine Initiative (IAVI). "Fremgang på banen mot en AIDS-vaccine." New York, New York; Medieutgivelse: juni 2012.
> Tomaras, G. "E103 HIV-1 Vaccine Elicited IgA og IgG Antibody Specificities." Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. April 2013; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, M .; Birx, D; og Traumont, E. "HIV-vaccineforsøk rettferdiggjort." Vitenskap. 13. februar 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "En kur mot HIV er nå en realistisk mulighet." Den uavhengige. Publisert 19. mai 2013.