Noen få ATO fremskritt du bør vite om
Arsenittrioksyd - også kjent som ATO, eller trisenoks - er en anticancerbehandling for en subtype av akutt myeloid leukemi kjent som akutt promyelocytisk leukemi eller APL . Denne leukemedsubtypen kalles også "M3-undertypen" av akutt myeloide leukemi .
Resultatene ved bruk av ATO ved behandling av nylig diagnostiserte pasienter med lav-til-mellomrisiko-APL har vært meget gunstige.
Disse suksessene har også stimulert vitenskapelig forskning som undersøker potensiell bruk av ATO hos mange andre kreftformer enn APL, inkludert ikke-leukemi maligniteter som metastatisk tykktarmskreft og hjernesvulst , glioblastom multiforme.
ATO kombineres ofte med all-trans retinsyre (ATRA), et retinoidmiddel som brukes til behandling av akutt promyelocytisk leukemi. Retinoidforbindelser kan binde reseptorer på celler for å ha viktige tiltak på cellulære livssykluser. Kombinasjonen av ATRA pluss ATO har vist seg å være overlegen mot ATRA pluss kjemoterapi ved behandling av standardrisikopasienter med nylig diagnostisert akutt promyelocytisk leukemi (APL).
Hvordan virker ATO?
Virkningsmekanismen for ATO er ikke helt forstått.
I laboratorieundersøkelser av humane promyelocytiske leukemi-celler forårsaket ATO endringer i cellens utseende, samt brudd i DNA-en, som begge er indikativ for en prosess kjent som apoptose eller programmert celledød.
ATO forårsaker også skade på fusjonsproteinet laget av disse promyelocytiske celler, kalt pro-myelocytisk leukemi / retinsyre-reseptor-alfa (PML / RAR-alfa). Fusjonsproteiner er proteiner opprettet ved sammenføyning av to eller flere gener som opprinnelig kodet for separate proteiner.
ATO for APL
ATO er godkjent for bruk ved behandling av visse tilfeller av akutt promyelocytisk leukemi , eller APL, som følger:
- Nylig diagnostisert lav-til-mellomrisiko APL, hvor ATO brukes i kombinasjon med alltrans-retinsyre eller ATRA.
- Relapsed / refractory APL, hos personer hvis tidligere behandlinger inkluderte retinoid og kjemoterapi, i nærvær av visse genetiske forandringer i kreftcellene - t (15; 17) translokasjonen og / eller tilstedeværelsen av pro-myelocytisk leukemi / retinsyre -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) -gen.
En persons hvite blodlegemer (WBC) teller ved presentasjon, eller ved tidspunktet for den første evalueringen og diagnosen av APL, brukes ofte til å lage disse APL-risikogruppene, hvorved følgende kategorier brukes:
- Lav- eller mellomrisiko APL = Initial WBC teller ≤ 10.000 / mikroL;
- Høyrisiko APL = Initial WBC-telling> 10.000 / mikroL.
Sikkerheten og effekten av ATO hos barn i alderen opptil 17 år har ikke blitt fastslått. Det foreligger ingen data for barn under 5 år, og data er begrenset hos eldre barn. I en analyse ble syv pasienter under 18 år (mellom 5 og 16 år) behandlet med ATO ved anbefalt dose på 0,15 mg / kg / dag, og fem pasienter oppnådde et komplett svar.
Responsratene for andre AML-subtyper til ATO er ikke undersøkt. Studier med ATO pågår, og i fremtiden kan det være flere tilleggsapplikasjoner for denne agenten i behandling av kreft.
ATO + ATRA som induksjonsbehandling
Behandlingen av APL er forskjellig fra den for andre typer AML. Det første trinnet av behandling, kjent som induksjon, har til hensikt å gi remisjon og innebærer å tvinge de unormale cellene av APL, promyelocytene, til å vokse opp i mer normale celler.
Alltrans-retinsyre, eller ATRA, er et ikke-kjemoterapeutisk legemiddel som ofte brukes til induksjon, da det tvinger de ondartede promyelocytene til å vokse til nøytrofiler. Det er en forbindelse som er relatert til vitamin A. ATRA, alene, er imidlertid generelt ikke tilstrekkelig til å gjøre jobben med å fremkalle remisjon, det vil si tilbakemeldinger med ATRA alene, har en tendens til å være kortvarig og varer bare noen få måneder .
Derfor er ATRA vanligvis kombinert med andre midler for å indusere remisjon hos personer med APL. ATRA kombinert med antracyklinbasert kjemoterapi er standardbehandling som det er den mest omfattende kliniske opplevelsen og den største mengden data.
Det er imidlertid ganske mye interesse i bruk av ATO (hvor tilgjengelig) med ATRA, i stedet for standard antracyklinbasert kjemo. Dette ble opprinnelig sett som et alternativ for folk som ikke kunne tolerere antracyklinbasert kjemoterapi. Nyere data fra kliniske studier tyder imidlertid på at kombinasjonen av ATRA + ATO kan gi resultater som er like gode, om ikke overlegen standardregimer som kombinerer ATRA med kjemoterapi-i de riktige pasienttyper.
De fleste ATRA + ATO-dataene kommer fra studier der folk hadde lavrisiko APL og mellomrisiko APL; Det er mindre informasjon tilgjengelig om hvordan ATRA + ATO kan sammenligne med ATRA + chemo hos pasienter med høyrisiko-APL.
Konsolideringsterapier
Som med andre typer AML, fortsetter pasienter med APL å motta ytterligere behandling, godt etter at de første innledningsregimene er fullført, og denne senere behandling er kjent som konsolideringsbehandling.
De spesifikke legemiddelregimene som brukes, avhenger delvis av hvilke behandlinger som ble gitt som induksjonsterapi. Eksempler på konsolideringsbehandlinger følger:
- Anthracyclin + ATRA for noen sykluser (forskjellige antracykliner kan brukes i forskjellige sykluser)
- Anthracyclin + cytarabin i minst 2 sykluser
- ATO i 2 sykluser over 75 dager, deretter ATRA + antracyklin i 2 sykluser
- ATRA pluss ATO i flere sykluser
Vedlikeholdsterapier
For noen pasienter med APL kan konsolidering etterfølges av vedlikeholdsterapi med ATRA i minst ett år. Noen ganger er lave doser av kjemiske stoffer 6-merkaptopurin (6-MP) og metotreksat også gitt.
ATO for andre sykdomsområder-Preliminær forskning
Suksess med ATO i behandlingen av APL har stimulert vitenskapelig interesse for potensielle roller for ATO i behandlingen av andre maligniteter.
I mange tilfeller er forskningen meget foreløpig, noen ganger begrenset til "testrør og dyreforsøk", men det faktum at ATO blir utforsket i et så stort antall forskjellige sykdomssteder og innstillinger, er i seg selv bemerkelsesverdig.
En prøve av disse forskjellige forskningsveiledningene følger.
Lungemetastaser fra kolonkreft
Adoptiv T- celleterapi er en behandling som brukes til å hjelpe immunsystemet til å bekjempe kreft og andre sykdommer. T-celler oppsamles fra pasienten og dyrkes i laboratoriet for å maksimere oddsen for et vellykket immunrespons, og deretter settes tilbake i pasienten for å bekjempe kreft.
I en dyrestudie av Wang og kollegaer publisert i Oncotarget , hadde ATO kombinert med cytotoksiske T-celler en synergistisk effekt og langvarig overlevelsestid i en lungemetastasemodell av kolonkreft. Wang og forskere bemerket at suksesser med adoptiv T-celleterapi ofte skyldes reduksjonen av regulatoriske T-celler, og at ATO kan ha positive effekter ved å tømme disse cellene.
Lungemetastaser fra leverkreft
Gitt ATOs suksess i APL, spurte forskerne om ATO kan ha en lignende effekt i leveren kreft. Infusjoner av ATO har vist seg å hemme tumorveksten i leveren kreft, ifølge en rapport fra Lu og kolleger.
I tillegg er ATO rapportert å være en effektiv medisin i behandlingen av lungemetastaser fra leverkreft med relatert kreft smerte. Lu og kolleger bemerket at studier har vist at ATO kan hemme invasjonen og metastasen av leveren kreftceller ved å hemme et protein som heter RhoC, og at RhoC og dets "fettermolekyle", ezrin, kan være involvert i anti-tumorfunksjonen hos ATO .
Derfor hadde de til hensikt å studere mekanismen for inhibering av metastaserende levercancerceller av ATO. De brukte uttrykksmønstre av ezrin før og etter ATO-behandling som observasjonsvindu, og de fant at ATO-behandling kan redusere uttrykket av ezrin i leveren kreft betydelig.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, eller GBM, er en raskt voksende, aggressiv hjernesvulst. Dette er typen kreft som tok Ted Kennedys liv og den som senator John McCain ble diagnostisert innen 2017.
Arsenittrioksyd har blitt rapportert å hemme, men ikke regress veksten av et bredt utvalg av solide tumorer, inkludert GBM ved en klinisk sikker dose (1-2 μM). Yoshimura og kolleger bemerket at en lav konsentrasjon (2 μM) arsenittrioksyd kunne forårsake differensiering av GBM-celler og kan også forbedre effekten av andre anticancerterapier når de brukes i kombinasjon i musestudien, og håpet er at dette kan representere nye muligheter for fremtidige GBM-behandlinger.
osteosarkom
Osteosarkom er en vanlig benkreft, og herdesatsene har ikke beveget seg mye i de siste 25 til 30 år.
En prosess som kalles autofagi, refererer til cellens lysosomer nedbrytning og eliminering av proteinaggregater og skadede organeller-i det vesentlige å ta ut søppelet for å holde cellens cytoplasma ren.
Autophagy modulering har blitt ansett som en potensiell terapeutisk strategi for osteosarkom, og den tidligere studien indikerte at ATO utviser betydelig anti-kreftfremkallende aktivitet.
Wu og kolleger viste nylig at ATO økte autofagaktiviteten i eksperimentelle humane osteosarkomceller (cellelinje MG-63). Interessant, redusert blokkering av autofagi (ved bruk av medisiner eller genteknologi) ATO-indusert celledød, noe som tyder på at ATO utløser autofagisk celledød i MG-63-celler.
Wu og kolleger konkluderte med at "Samlet viser disse dataene at ATO induserer osteosarkom-celledød via induksjon av overdreven autofagi, som formidles gjennom ROS-TFEB-banen. Den foreliggende studien gir en ny antitumormekanisme for ATO-behandling i osteosarkom. "
Et ord fra
I løpet av de siste tretti årene har APL gått fra en svært dødelig sykdom til en svært herdbar. Behandlingsstrategier med ATRA, kjemoterapi, og, nylig, ATO, regnes som instrumental i disse fremskrittene.
Med disse fremskrittene er det likevel fortsatt noe "ubebygget territorium". Langvarig sikkerhet og effekt av ATO kan overveies her, selv om langtidsdata med ATO + ATRA som hittil er rapportert, har vært gunstige. Et annet ubestemt område kan være hvilke foretrukne vedlikeholdsterapier i ATRA / ATO-epoken.
> Kilder:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Langtidsresultat av akutt promyelocytisk leukemi behandlet med all-trans-retinsyre, arsenittrioksyd og gemtuzumab. Blod . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Effekter av arsenittrioksyd på uttrykket av ezrin i hepatocellulært karcinom. Medisin (Baltimore). 2017 sep; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Randomisert klinisk kontrollstudie av lokalregionalt terapi kombinert med arsenittrioksyd for behandling av hepatocellulært karcinom. Kreft . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. Den synergistiske antitumor-effekten av arsenittrioksyd kombinert med cytotoksiske T-celler i pulmonal metastasemodell av tykktarmskreft. Oncotarget . 2017, 8 (65): 109.609 til 109.618.