Li-Fraumeni syndrom, eller LFS, er en genetisk tilstand som predisponerer individer for en rekke forskjellige kreftformer. Folk med LFS utvikler ofte disse kreftene tidligere i livet enn det som er typisk i befolkningen generelt. Det kan også være større risiko for andre eller påfølgende kreft i LFS.
Syndromet ble først anerkjent i flere familier som utviklet et bredt utvalg av forskjellige kreftformer, spesielt sarkomer, tidlig i livet.
I tillegg syntes familiemedlemmer å være mer sannsynlig å utvikle flere, nye og forskjellige kreftformer i løpet av livet. Frederick Li og Joseph Fraumeni, Jr, var leger som først rapporterte om disse funnene i 1969, og det er hvordan LFS fikk navnet sitt.
Hvorfor den høyere risiko for kreft?
Mennesker med Li-Fraumeni-syndrom har høyere risiko for kreft fordi de har arvet det som er kjent som en germline-mutasjon i et viktig gen som heter TP53.
En germline mutasjon er en genetisk forandring som har skjedd i bakteriens linje av de berørte individets foreldre, det vil si en mutasjon oppstår først i cellene i eggstokkene eller testene som gir opphav til egg og sæd. Mutasjoner i disse cellene er de eneste typene mutasjoner som kan sendes direkte til avkomene ved oppfattelsen når egg og sæd møtes for å danne en zygote. Dermed vil germline mutasjoner påvirke hver celle i kroppen av det nye avkom; I motsetning til dette utvikler somatiske mutasjoner et sted i et individ på et tidspunkt etter unnfangelsen, eller mye, mye senere, og de påvirker et variabelt antall celler i kroppen.
De viktigste kimlinjemutasjonene i familier med LFS er de som påvirker funksjonen til TP53-genet. I en verden av kreftforskning er TP53-genet så kritisk at det er blitt kalt "beskytteren av genomet".
TP53 er et tumor suppressor-gen, det vil si, det er et gen som beskytter en celle fra ett trinn på veien til kreft.
Når dette genet muterer slik at det ikke virker som det er ment, eller slik at dets funksjon er sterkt redusert, kan cellen utvikle seg til kreft, ofte i kombinasjon med andre genetiske endringer. Testing for TP53 germline mutasjoner ble først utviklet i 1990 da forbindelsen mellom p53 og LFS ble bekreftet. Siden da har nesten 250 mutasjoner gjennom TP53- genet blitt detektert.
En mutasjon i et annet gen, hCHK2, har også vært assosiert med LFS, men dens betydning er uklart. HCHK2 genet er et tumor suppressor gen som aktiveres som svar på DNA skade. Bare et lite antall familier bærer denne mutasjonen, og de berørte har et lignende utvalg av maligniteter som de med TP53-mutasjonene.
Hvor høy er risikoen?
Det er anslått at en person med LFS generelt har en 50 prosent sjanse for å utvikle kreft i alderen 40 og så mye som en 90 prosent sjanse ved fylte 60 år. Hvis du har LFS, avhenger din individuelle risiko delvis av enten du er mann eller kvinne, med kvinner generelt har høyere risiko enn menn.
Hvis du ser på livstidsrisikoen for kreft hos menn og kvinner med LFS i en alder av 50 år, går risikoen for å utvikle kreft ned som følger: 93 prosent for kvinner og 68 prosent for menn.
Hvis de utvikler kreft, har kvinner også en tendens til å utvikle den kreften i en tidligere alder: 29 år, i gjennomsnitt, mot 40 år i menn.
Den høyere risikoen hos kvinner skyldes hovedsakelig tidlig brystkreft, ifølge studien av Mai og kollegaer. Disse forskerne fant også at blant kvinner som testet positivt for TP53-mutasjoner, var brystkreft langt den vanligste maligniteten. Den kumulative brystkreftinnfallet var rundt 85 prosent i alderen 60 år. I den samme studien økte brystkreftrisikoen betydelig under kvinnens 20-år, og bekrefter at brystkreft screening fra 20 år er en god praksis hos kvinner med LFS.
Dette nivået av risiko for TP53-mutasjoner er sammenlignbart med det som er sett hos kvinner med germline-mutasjoner i BRCA1 og BRCA2. Disse genene steg til fremtredende med populær rapportering om genetisk testing av BRCA1 / 2-mutasjoner og forebyggende mastektomi (av kjendiser som Angelina Jolie).
Hva er kjernefrekvensen involvert?
Eventuell kreft kan utvikles hos enhver person når som helst. Men folk med LFS er kjent for å ha tidlig kreftdiagnoser og høy livstidsrisiko for flere "kjerne" typer kreft, inkludert følgende:
- Osteosarkom - den vanligste typen kreft som starter i beinene
- Soft-tissue sarcomas- en type kreft som utvikler seg fra visse vev, som fett, muskel, nerver, fibrøst vev, blodårer eller dype hudvev
- Tidlig oppstart av brystkreft
- Hjernetumorer
- Leukemi - en kreft i bloddannende celler
- Binyrebarkert karcinom- et kreft i binyrene, som er det ytre laget av binyrene. Binyrekjertlene ligger på toppen av nyrene og spiller en viktig rolle i ulike hormonelle funksjoner.
I en 1997-studie av Kleihues var den mest identifiserte sarkom i LFS osteosarkom, tilsvarende 12,6 prosent av tilfellene, etterfulgt av hjernesvulster (12 prosent) og bløtvevsarcomer (11,6 prosent). Av de myke sarkomene er rhabdomyosarcomas (RMS) den mest identifiserte. Andre mindre hyppige sarcomer rapportert inkluderer fibrosarcomer (som ikke lenger regnes som en sann enhet), atypiske fibroxanthomer, leiomyosarcomer, orbitale liposarkomer, spindelcelle sarkomer og utifferentierte pleomorphic sarkomer. Hematologiske neoplasmer, eller blodkreft (som akutt lymfoblastisk leukemi og Hodgkins lymfom) og adrenokortiske karcinomer skjedde med henholdsvis 4,2 og 3,6 prosent.
Etter hvert som flere familier med genetiske mutasjoner som er typiske for LFS, har blitt identifisert, har mange flere kreft blitt involvert.
LFS-kreftspekteret har utvidet seg til å omfatte melanom, lunge, tarmkanal, skjoldbruskkjertelen, eggstokkene og andre kreftformer.
Basert på tradisjonelle vurderinger synes risikoen for å utvikle mykomsvikt sarkom og hjerne kreft å være størst i barndommen, mens risikoen for osteosarkom kan være høyest under ungdomsårene, og risikoen for kvinnelig brystkreft øker betydelig rundt 20 år og fortsetter til eldre voksenlivet. Denne statistikken kan imidlertid endres, siden praksis for testing av kreft-predisponeringsgener har utviklet seg.
Hvordan er Li-Fraumeni Syndrome Definert?
Det er forskjellige kriterier og definisjoner for dette syndromet. Noen er mer inkluderende enn andre. Klassisk LFS er den mest restriktive definisjonen, ettersom den krever sarkomdiagnose før 45 år, mens etterfølgende definisjoner som Chompret-kriteriene forsøkte å brette seg i evolusjonerende vitenskapelig kunnskap om tumortyper og alder ved diagnose.
Klassiske LFS-kriterier:
- Du er diagnostisert med sarkom (en krefttype som inneholder celler av muskel / skjelett / ledd / fett opprinnelse) før 45 år og
- En førstegrads slektning (foreldre, søsken eller barn) med noen kreft diagnostisert før alder 45 år og
- En annen førstegangs- eller andregradssammensetning (inkluderer tanter, onkler og mer) med hvilken som helst kreft som er diagnostisert før alder 45 år eller en sarkom diagnostisert i alle aldre.
Li-Fraumeni-like (LFL) kriterier:
- LFL-kriteriene danner et bredere nett for å inkludere andre kreftformer og inkluderer noen pårørende diagnostisert etter 45 år, og det er to ulike definisjoner i bruk:
- Bjørkdefinisjon: Du blir diagnostisert med barndomskreft eller sarkom, hjernesvulst eller adrenokortisk karsinom som er diagnostisert før 45 år og en første- eller andregradssammensetning med en typisk Li-Fraumeni-kreft (sarkom, brystkreft, hjernesvulst, adrenokortisk karsinom eller leukemi) i en hvilken som helst alder og en første eller annen grad i forhold til hvilken som helst kreft før alderen 60 år.
- Åldefinisjon: Du har 2 første- eller andregrads slektninger med Li-Fraumeni-relaterte maligniteter (sarkom, brystkreft, hjernesvulst, leukemi, adrenokortisk tumor, melanom, prostatakreft, kreft i bukspyttkjertelen) i alle aldre.
Chompret kriterier:
- Du har en svulst som tilhører Li-Fraumeni-svulstspekteret (bløtveske sarkom, osteosarkom, premenopausal brystkreft, hjerne svulst, adrenokortisk karsinom, leukemi eller bronchoalveolær lungekreft) før alder 46 år og minst en første- eller andre- grad i forhold til en Li-Fraumeni-svulst (unntatt brystkreft, hvis du har brystkreft) før alder 56 år eller med flere svulster eller
- Du har flere svulster (unntatt flere brysttumorer), hvorav 2 tilhører Li-Fraumeni-svulstspekteret, og den første har skjedd før 46 år eller
- Du er diagnostisert med adrenokortisk karsinom eller choroid plexus tumor, uavhengig av familiehistorie.
Ifølge undersøkelsen av LFS av Schneider og kollegaer, har minst 70 prosent av individer diagnostisert klinisk (det vil si ved bruk av definisjoner som de ovenfor) har en identifiserbar skadelig kimlinjemutasjon i TP53-svulster-suppressorgenet.
Forvaltning av Cancers
Hvis en person med LFS utvikler kreft, anbefales rutinemessig kreftbehandling, med unntak av brystkreft, der mastektomi, i stedet for lumpektomi, anbefales for å redusere risikoen for andre brystkreft og også for å unngå strålebehandling.
De med LFS anbefales å unngå strålebehandling når det er mulig for å begrense risikoen for sekundære strålingsinducerte maligniteter. Men når stråling anses medisinsk nødvendig for å forbedre sjansen for å overleve fra en gitt malignitet, kan den bli brukt etter behandlingslegenes og pasientens skjønn.
Screening og overvåking
Det har vært et økende kall for eksperter for å danne enighet om hvordan familier med FLS skal screenes og bry seg om. Dessverre, mens vitenskapen utvikler seg raskt, eksisterer det ikke en slik konsensus på alle områder.
Frekvensen av skadelige TP53 mutasjoner i befolkningen er ukjent, og den sanne frekvensen av FLS er ukjent. Estimater varierer mellom 1 på 5000 og 1 på 20.000. Etter hvert som flere familier gjennomgår TP53-testing, kan den virkelige utbredelsen av LFS bli tydeligere.
Addere brystkreftrisiko
I USA anbefaler NCCN-retningslinjene årlig bryst MR i aldre 20-29 år og årlig MR og mammografi fra 30 til 75 år. I Australia anbefaler nasjonale retningslinjer at bilateral mastektomi skal tilbys, ellers anbefales årlig bryst MR til 20 til 50 år. Schon og kollegaer anbefaler at alternativet for risikoreducerende bilateral mastektomi eller bryst screening bør vurderes hos kvinner uten kreft med mutasjon i TP53- genet.
NCCN-anbefalinger
Basert på funnet at brystkreftrisiko øker betydelig etter det andre tiåret, har anbefalinger inkludert at bilateral mastektomi bør vurderes fra 20 år. Den årlige brystkreftrisiko sprer seg rundt rundt 40-45 år og senkes, slik at bilateral mastektomi er mindre sannsynlig å dra nytte av kvinner over 60 år.
- Brystbevissthet, begynner i alderen 18 år, med periodisk, konsistent bryst selvtest.
- Klinisk bryst eksamen, hver 6-12 måneder, begynner ved 20 år
- Alder 20-29 år, årlig bryst MR-screening med kontrast
- Alder 30-75 år, årlig bryst MR-screening med kontrast og mammografi med tanke på tomosyntese
- Alder> 75 år, ledelsen bør vurderes på individuell basis.
- For kvinner med en TP53-mutasjon som behandles for brystkreft, og som ikke har hatt bilateral mastektomi, bør screening med årlig bryst MR og mammografi fortsette som beskrevet ovenfor.
- Når muligheten for risikoreducerende mastektomi diskuteres, bør det være råd angående graden av beskyttelse, graden av aldersspesifikk kreftrisiko, rekonstruksjonsmuligheter og konkurrerende risiko for andre kreftformer. Psykososiale, sosiale og livskvalitetsaspekter av risikoreducerende mastektomi bør inkluderes i slike diskusjoner.
Adressering av annen kreftrisiko
NCCN-anbefalinger
- Omfattende fysisk eksamen inkludert nevrologisk undersøkelse med høy indeks for mistanke om sjeldne kreftformer og andre maligniteter hos kreftoverlevende hver 6.-12. Måned.
- Koloskopi og øvre endoskopi hvert 2-5 år fra 25 år eller 5 år før den tidligste kjente tykktarmskreft i familien (alt som kommer først).
- Årlig dermatologisk undersøkelse fra 18 år.
- Årlig hele kroppen MR
- Årlig hjernen MR kan utføres som en del av hele kroppen MR eller som en egen eksamen.
Andre former for screening og overvåking
Det var en pilotforsøk med positronutslippstomografi (FDG-PET) / CT-skanning hos voksne med LFS som oppdaget svulster hos tre av 15 personer. Disse PET-CT-skanningene, selv om de er store for å finne bestemte svulster, øker også strålingseksponeringen hver gang de er ferdige, og dermed ble denne skannemåten stoppet og har skiftet til helkropps-MR for voksne med TP53- skadelige varianter.
Flere forskergrupper har begynt å bruke et intensivt screeningsprogram, inkludert rask hel-kropps-MR, hjernen MR, abdominal ultralydsundersøkelse og laboratorietester av binyrens kortikale funksjon. Denne typen overvåkingsprogram kan forbedre overlevelsen hos personer med LFS ved å oppdage svulster før det er noen symptomer, men det er flere studier som må vise at denne typen regime fungerer hos voksne og barn med LFS.
Personer med LFS har blitt spurt om deres holdninger til kreftovervåkning, og de fleste synes å tro på verdien av overvåkingen for å oppdage svulster i et tidlig stadium. De rapporterte også en følelse av kontroll og sikkerhet knyttet til deltakelse i et vanlig overvåkingsprogram
Testing barn for TP53 mutasjoner
Det er mulig å teste barn og ungdom for kjennemerkende mutasjoner av LFS, men det er opptatt bekymringer om potensielle farer, fordeler og begrensninger for å gjøre det, inkludert mangel på bevist overvåkings- eller forebyggingsstrategier, og bekymringer om stigmatisering og diskriminering.
Det er anbefalt at testpersoner yngre enn 18 år for TP53- patogene varianter, utføres i et program som gir både pre-test og post-test informasjon og rådgivning.
> Kilder:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Baseline overvåking i Li-Fraumeni syndrom ved hjelp av helkropps magnetisk resonans-bildebehandling: en meta-analyse [publisert online 3. august 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni Syndrome. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon og Marc Tischkowitz. Kliniske implikasjoner av germline mutasjoner i brystkreft: TP53. Breast Cancer Res Treat. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Risiko for første og påfølgende kreft blant TP53- mutasjonsbærere i NCI LFS-kohorten. Kreft . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> NCCN klinisk praksis retningslinjer i onkologi 1.2018 - 3. oktober 2017: Genetisk / familiær høyrisikovurdering: bryst og eggstokk. NCCNs retningslinjer for klinisk praksis: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S et al. 2009-versjonen av Chompret-kriteriene for Li Fraumeni syndrom . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.